Et studie offentliggjort i Brain 22. oktober finder ændret genaktivitet i tidlige hjerneceller fra et menneskeligt foster med Huntingtons sygdom. Dele af mønstret genfindes i eksisterende data fra voksne med sygdommen. Resultatet peger på en mulig forbindelse mellem hjernens udvikling og den nedbrydning af nerveceller, der typisk viser sig langt senere i livet.

Studiet bygger på et usædvanligt materiale: én anatomisk intakt føtal hjerne med sygdomsvarianten, sammenlignet med kontrolmateriale. Forskerne supplerede med museembryoner og tidligere datasæt. Det gør fundet interessant, men begrænser også, hvor bredt resultaterne kan generaliseres til mennesker.

Forandringen findes længe før de typiske symptomer

Huntingtons sygdom skyldes en forlængelse af en gentaget DNA-sekvens i HTT-genet. Den ændrede genetiske instruktion er til stede fra livets begyndelse, mens symptomer hos mange først udvikler sig i voksenalderen. Sygdommen kan påvirke bevægelser, tænkning og psykiske funktioner.

Det amerikanske National Human Genome Research Institute beskriver arvegangen som autosomal dominant. Én ændret kopi af genet kan være tilstrækkelig til at give sygdommen. Det betyder dog ikke, at tidspunktet for symptomer eller det konkrete forløb er ens hos alle.

Netop afstanden mellem den tidlige genetiske ændring og de senere symptomer er baggrunden for det nye studie. Forskerne undersøgte, om bestemte celletyper allerede under udviklingen har et anderledes aktivitetsmønster, som også kan spores i den voksne hjerne.

Forskerne ser på cellerne hver for sig

Mattia Battistella og kolleger står bag den nye forskningsartikel. Holdet analyserede genaktivitet på enkeltcelleniveau i hjernebarken og i et område af den udviklende hjerne kaldet den laterale ganglieeminens. Metoden gør det muligt at sammenligne celletyper frem for kun at få ét samlet gennemsnit for et stykke væv.

De største forskelle blev fundet i neurale forstadieceller: celler, som indgår i dannelsen af nervesystemet. Her så forskerne højere aktivitet i genprogrammer knyttet til synapser, cellernes kontaktsteder, og lavere aktivitet i gener knyttet til cellernes vedligeholdelse.

Det er målinger af transkription, altså hvilke genetiske instruktioner der aflæses. Højere aktivitet i et genprogram er ikke i sig selv det samme som flere fungerende forbindelser mellem nerveceller. For at forstå følgerne skal man også undersøge cellernes egenskaber og funktion.

Sammenligning med mus og voksne hjerner

Forskerne undersøgte også museembryoner med forskellige udgaver af sygdomsmodellen. Forstadiecellerne var påvirkede dér, men også andre celletyper viste ændringer. Det menneskelige mønster havde kun en moderat overrepræsentation i det tilsvarende udviklingsområde hos mus.

Det taler for at bruge dyremodellerne som et supplement, ikke som en fuldstændig kopi af menneskets sygdom. Overensstemmelser kan hjælpe forskerne med at udvælge mekanismer til nærmere undersøgelse. Forskelle er samtidig en påmindelse om, at fund skal efterprøves i relevante menneskelige systemer.

Ved sammenligning med offentligt tilgængelige data fra voksne hjerner efter døden fandt holdet dele af den tidlige transkriptionssignatur igen. De inddrog også datasæt fra hjerneorganoider. Der er ikke tale om, at de samme menneskelige celler er blevet fulgt gennem et helt liv, men om sammenligning af forskellige materialer.

Et spor til mekanismer – ikke en ny behandling

Forskerne rapporterer desuden, at samspil mellem celler kunne dæmpe ændringerne i de undersøgte systemer. Det giver en grund til at undersøge, hvilke signaler fra omgivelserne der påvirker de sårbare celler. Det dokumenterer ikke en behandling, som kan forebygge sygdom hos mennesker.

En central næste opgave bliver at undersøge, om mønstret også findes i flere uafhængige menneskelige prøver. Dernæst skal det afklares, hvilke ændringer der bidrager til sygdomsudvikling, og hvilke der kan være cellernes reaktion eller forsøg på kompensation.

Artiklen er offentliggjort som et accepteret manuskript før tidsskriftets endelige redigering og opsætning. Hovedbidraget er et nyt indblik i sygdommens tidlige cellebiologi. Studiet giver grund til at undersøge udviklingsfasen nærmere, men ændrer ikke i sig selv, hvordan en enkelt persons sygdomsforløb kan forudsiges.

Kilder og videre læsning

Har du fundet en fejl? Læs om rettelser.